El Imperio formado por Hammurabi comenzó a mostrar sus debilidades tras la muerte de éste. Pueblos nómadas empezaron a invadir las fronteras. Estos pueblos habían aprendido a domesticar los caballos, mejorando exponencialmente su estrategia militar, por lo que sus ataques supusieron golpes muy duros para el Imperio Babilónico, que se vieron agravados por revueltas internas dentro del propio territorio. Los hititas, procedentes de Anatolia, lograron obtener el control sobre la región de Asiria y hacia 1595 a.c. invadieron y saquearon la ciudad de Babilonia, acabando con el Imperio Paleobabilónico.

Sin embargo, el reino babilonio no fue heredado por los hititas, sino por otro pueblo llamado casita. Éstos dominaron la región durante más de 400 años, hasta que fueron expulsados por los nativos en 1155 a.c. La retirada casita dejó a Babilonia con un vacío de poder y un contexto turbulento, y a partir de aquí se sucedieron una serie de dinastías débiles y poco duraderas. 

A principios del primer milenio a.c. el Imperio Asirio gozaba de su máximo esplendor. Durante el siglo VII a.c. los asirios invadieron y saquearon Babilonia, sometiendo la región bajo su control. Para entonces, sin embargo, el poderío asirio había comenzado a declinar y hacia el 626 a.c. el general Nabopolassar, originario de Caldea (región en el centro de la Mesopotamia), conquistó la ciudad de Babilonia, liberándola del yugo asirio y reestableciendo su independencia. Se proclamó a sí mismo rey de Babilonia y con él inició una nueva época de auge babilonio.